Neuvonta

Fisetiini

Raimo Hiltunen

Fisetiini on flavonoidien suurimpaan alaryhmään (flavonolit) kuuluva polyfenoli, (3,3′,4′,7-tetrahydroksiflavoni). Sitä esiintyy laajasti hedelmissä, marjoissa ja vihanneksissa mm. mansikassa, omenassa, sipulissa, kurkussa ja viinissä pitoisuuksina 2 – 160 μg/g (Arai et al. 2000).

Kasvikunnan polyfenoleista flavonoidien ryhmä on kiinnostanut tutkijoita lisääntyvissä määrin, koska niillä on havaittu olevan laaja joukko ihmisen terveydelle hyödyllisiä biokemiallisia ja farmakologisia vaikutuksia. Niiden on osoitettu vaikuttavan solun perustoimintoihin kuten kasvuun, erilaistumiseen ja ohjelmoituun solukuolemaan, apoptoosiin. Epidemiologiset tutkimukset antavat aiheen olettaa, että flavonoideilla on suojaavaa vaikutusta syövän eri syntyvaiheissa ja sairastuvuudessa sepelvaltimosairauksiin. Tällä hetkellä ehkä kaikkein tutkituin alue flavonoidien vaikutuksista on niiden antioksidatiiviset, vapaita radikaaleja ja raskasmetalleja eliminoivat vaikutukset. Flavonoidit tosin konsentraatiosta riippuen voivat vaikuttaa myös pro-oksidatiivisesti. Myös muut solutason vaikutukset voivat vaihdella halutusta ei toivottuun eri flavonoidiyhdisteiden välillä esim. luonnossa hyvin yleiset kversetiini ja rutiini estävät soluissa apoptoosia, fisetiini ja myrisetiini sen sijaan stimuloivat sitä (Hollman et al. 1996; Knekt et al. 2002; Wätjen et al. 2005 ). Kasveissa flavonoidit ovat pääasiassa glykosideina, mutta niitä saattaa esiintyä myös vapaina (Formica and Regelson 1995).

Fisetiinin keskimääräisen saannin on arvioitu olevan ravinnosta saatuna 0,4 mg/pv. Länsimaalaiset ihmiset saavat päivittäin marjoista, hedelmistä ja vihanneksista flavonoideja yhteensä 20 – 50 mg. Yksilöllinen saanti määräytyy dieetin mukaisesti Germak and Wolffram 2006). Hertog et al.:n (1993) mukaan päivittäinen flavonoidien saanti Euroopassa on omenoista, sipuleista ja teestä 26 mg. Päivittäisen polyfenolien kokonaissaannin on kuitenkin arvioitu olevan huomattavasti suurempi eli noin 1 gramma. Päivittäistä suositeltavaa annostusta esim. ravintolisänä ei fisetiinille ole tutkittu. Wätjen et al. (2005) tutkivat fisetiinin kaltaisen flavonolin (kversetiinin) antavan annoksella 1-2 g/pv plasmapitoisuudeksi 10 – 50 μmol/L.

Erityisinä fisetiinin lähteinä mainitaan edellä mainittujen ohella mm. Acacia greggii A. Gray, Acacia berlandieri Benth., Cotinus coggygria Scop. syn. Rhus cotinus L., Butea monosperma (Lam.) Taub. syn. Butea frondosa Roxb. ex Willd. syn. Erytrina monosperma Lam. Fisetiinia on tavattu lukuisissa muissa kasvisuvuissa.

Kasvifenolien mm. flavonolien biologinen hyväksikäyttö on todettu suh-teellisen alhaiseksi. Esimerkiksi flavonoidien imeytyminen suolesta voi on alle 10 %. Imeytymiseen vaikuttavat mm. suolen sisältö ja kunto, flavonoidien alatyyppi (esim.: flavoni, flavonoli, flavanoni, flavanoli, kalkoni, antosyanidiini) ja sen esiintymismuoto joka vapaana aglykonina tai glykosidina, jopa sokeriosan rakennevaihtelu näissä muuttaa imeytymisominaisuuksia. Fenyylipropanoidit eli hydroksi-kanelihappojohdannaiset imeytyvät nopeasti ja lähes täydellisesti ohutsuolesta. Isoflavonoideista imeytyy ohutsuolesta n. 50 %.

Fisetiinin on todettu lukuisissa in vitro, eläinsolu- ja koe-eläintutkimuksissa (Duell 1996; Ross and Kasum 2002; Wätjen et al. 2005; Hanneken et al. 2006; Khan et al. 2008; Ke Yao et al. 2008; Bath and Singh 2008; Suh et al. 2009) olevan vaikutuksiltaan syöpää estävä, hyvä antioksidantti, vapaita radikaaleja sieppaava, anti-inflammatorinen ja angiogeneesiä estävä yhdiste. Sen on osoitettu mm. vaimentavan UV-säteilyn aiheuttamaa hapetusstressiä. Fisetiinin on todettu aktivoivan NF-κB(1) - ja MAPK(2) -soluviestintää ihmisen silmän mykiön soluissa. Fisetiini voi olla potentiaali ehdokas kehitettäessä kaihin hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä.

Fisetiini estää solusykliinistä riipuvien kinaasien aktiivisuutta aiheuttaen solusyklin pidättymistä G2-M2-faasissa ja lisää p21/WAF1 proteiinin määrää HT-29 ihmisen paksusuolisyöpäsoluissa (Khan ja Afaq et al. 2008). Khan työryhmineen on todennut fisetiinin saavan aikaan apoptoosin käynnistymisen ja Bcl-2 proteiinien ekspression muuntumisen, kaspaasien aktivoitumisen ja solysyklin pidättymistä ihmisen eturauhassyöpäsoluissa sekä estävän proliferaatiota rintasyövän solumallilla (MCF-7(3)) (Khan ja Asim et al. 2008).

Fisetiinin on havaittu olevan myös tehokas interleukiinien(4) inhibiittori. Hirano työryhmineen osoitti fisetiinin inhiboivan allergeenin tai IgE-vasta-aineen(5) stimuloimien basofiilien IL-4(6) ja IL-13(7) synteesiä (Hirano et al. 2004).

Salmela et al. (2009) osoittivat solumalliin (HeLa(8)) perustuvalla tehoseulonnalla fisetiinin olevan antimitoottinen yhdiste, joka hillitsee syöpäsolujen kasvua. Fisetiinin havaittiin estävän syöpäsoluissa Aurora-B-kinaasin(9) normaalia toimintaa ja häiritsevän solujen jakaantumista.

Paitsi syövän ja tulehduksen vastaisia vaikutuksia, fisetiinin on todettu PC-3(10) soluilla (ihmisen eturauhassyöpäsoluilla) estävän syöpäsolujen etäispesäkkeiden kiinnittymistä, migraatiota ja kudoksiin tunkeutumista. Chien et al. (2009) osoittivat fisetiinin inhiboivan metalloproteinaasia (MMP-2)(11), matriisimetalloproteinaasia (MMP-9)(12) ja C-Jun N-terminaali kinaasia (JNK1/2)(13) ja Akt:n(14) fosforylaatiota sekä vähentävän nukleaarisen NF-B:n tasoa. Chien et al. (2009) totesivat fisetiini olevan potentiaali kandidaatti syövän etäispesäkkeiden muodostuksen eston lääkkeeksi. Chen et al. (2002) raportoivat fisetiinin aktivoivan kaspaasi 3(15) kaskaadia, p21(16) ilmentymää sekä lisäävän p53(17) proteiinin määrää hepatosellulaarisissa karsinoomasoluissa SK-HEP-1(18).

Maher työtovereineen (2006) tutki eläinkokeilla fisetiinin vaikutusta muistiin ja havaitsivat sen edistävän pitkäaikaismuistia ja totesivat, että fisetiinistä voisi olla apua hoidettaessa muistiongelmaisia potilaita.

Xianghua Lu et al. (2005) tutkivat fisetiinin vaikutusta solusykliin ihmisen paksusuolisyöpäsoluilla HT-29(19). He esittivät, että solusykliä estävä vaikutus voisi johtua ainakin osittain sykliiniriippuvien kinaasien (CDK)(20) 2 ja 4 aktiivisuuksien muutoksista.

Fisetiini voi suojata tulehdussairauksien edistymistä rajoittamalla mast-solujan ja aktivoituneiden T-solujen vuorovaikutuksia (Nakai et al. 2009).

Fisetiini on potentti sirtuiinientsyymejä (SIRT1 ja SIRT2)(21) aktivoiva yhdiste ja näin ollen sopiva ehdokas kaloreita rajoittavaksi tekijäksi säätelemään mm. rasvametaboliaa ja oksidatiivisen stressin vaikutuksia, tulehdusvasteita ja estämään kudosten atrofioitumista (surkastumista) sekä lievittämään vanhenemisvaikutuksia. Sirtuiiinientsyymien on todettu pidentävän elinikää laboratorioeläimillä (Guarente and Picard 2005). Pitkäaikaisen kalorirajoituksen vaikutuksia normaalipainoisten ihmisten hyvinvointiin ja elinikään on alettu tutkia intensiivisesti. Fisetiini ohella eräät muut polyfenoli mm. kversetiini, resveratroli, pikeatannoli, buteiini ja isolikviritigeniini ovat osoittautuneet tehokkaiksi SIRT1 stimulanteiksi (Hovitz et al. 2003).

Kirjallisuus

Arai Y., S. Watanabe S., Kimira M., Shimoi K:, Mochizuki R., Kinae N. Dietary intakes of flavonols, flavones and isoflavones by Japanese women and the inverse correlation between quercetin intake and plasma LDL cholesterol concentration, J. Nutr. 130 (2000) 2243–2250.

Bhat T.A., and Singh R.P. Tumor angiogenesis – A potential target in cancer chemoprevention. Food and Chemical Toxicology 46 (2008) 1334–1345

Chen,Y.C. et al. Wogonin and fisetin induction of apoptosis through activation of caspase 3 cascade and alternative expression of p21 protein in hepatocellular carcinoma cells SK-HEP-1. Arch. Toxicol. (2002), 76, 351–359.

Chien C.S., Shen K.H., Huang J.S., Ko S.C., Shih Y.W. Antimetastatic potential of fisetin involves inactivation of the PI3K/Akt and JNK signaling pathways with downregulation of MMP-2/9 expressions in prostate cancer PC-3 cells. Mol Cell Biochem (2009) online: Jul 26.

Cermak R., Wolffram S.. ”The potential of flavonoids to influence drug metabolismand pharmacokinetics by local gastrointestinal mechanisms”. Curr. Drug Metab. (2006), 7 (7): 729–44.

Duell P. B. Prevention of Atherosclerosis with Dietary Antioxidants: Fact or Fiction? J. Nutr. (1996), 126: 1067S- 1071S.

Formica J. V. and Regelson, W. Review of the biology of Quercetin and related bioflavonoids. Food Chem. Toxicol. (1995), 33, 1061–1080.

Guarente L, Picard F. Calorie restriction--the SIR2 connection. Cell. 2005 Feb 25;120(4):473-82.

Hanneken A., Lin Fen-Fen, Johnson J., and Maher P. Flavonoids Protect Human Retinal Pigment Epithelial Cells from Oxidative-Stress–Induced Death. Invest Ophthalmol Vis Sci. (2006), 47, 3164–3177.

Hertog M.G., Feskens E.J., Hollman P.C., Katan M.B., Kromhout D. 1993. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet (1993), 342, 1007–11

Hirano T., Higa S., Arimitzu J., Naka T., Shima Y., Oshima S., Fujimoto M., Yamadori T., Kawasw I., and Tanaka T. Flavonoids such as luteolin, fisetin and apigenin are inhibitors of interleukin-4 and interleukin-13 production by activated human basophils. Int Arch Allergy Immunol (2004), 134(2), 135-140.

Hollman P.C.H., Hertog M.G.L. and Katan M. B. Role of dietary flavonoids in protection against cancer and coronary heart disease. Biochem. Soc. Trans. (1996), 24, 785–789.

Howitz K.T., Bitterman K. J., Cohen H. Y., Lamming D. W., Lavu S., Wood J.G., Zipkin R.E., Chung P., Kisielewski A. , Zhang Li-Li, Scherer B. & David A. Sinclair D. A. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature (2003), 425, 191-196.

Khan N., Afaq F., Syed D. N. and Mukhtar H. Fisetin, a novel dietary flavonoid, causes apoptosis and cell cycle arrest in human prostate cancer LNCaP cells. Carcinogenesis (2008), 29(5):1049-1056.

Khan N., Asim M., Afaq F, Abu Zaid M. and Mukhtar H. A Novel Dietary Flavonoid Fisetin Inhibits Androgen Receptor Signaling and Tumor Growth in Athymic Nude Mice. Cancer Research (2008) 68, 8555

Ke Yao, Li Zhang, YiDong Zhang, PanPan Ye, Ning Zhu The flavonoid, fisetin, inhibits UV radiation-induced oxidative stress and the activation of NF-кB and MAPK signaling in human lens epithelial cells. Molecular Vision (2008), 14, 1865–1871.

Knekt P., Kumpulainen J., Jarvinen R., Rissanen, H., Heliovaara M., Reunanen A., Hakulinen T. and Aromaa, A. Fla-vonoid intake and risk of chronic diseases. Am. J. Clin. Nutr. (2002), 76, 560–568.

Maher P., Akaishi T., and Abe K.: Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. PNAS (2006), October 31,103(44), 16568–16573.

Nagai K., Takahashi Y., Mikami I., Fukusima T., Oike H., Kobori M. The hydroxyflavone, fisetin, suppresses mast cell activation induced by interaction with activated T cell membranes. British Journal of Pharmaciology (2009), 158(3), 907-919(13).

Ross J.A. and Kasum Ch. M. Dietary flavonoids: Bioavailability, Metabolic Effects, and Safety. Annu. Rev. Nutr. (2002), 22, 19-34.

Salmela Anna-Leena; Pouwels Jeroen; Varis Asta; Kukkonen Anu M.; Toivonen Pauliina; Halonen Pasi K.; Perälä Merja; Kallioniemi Olli; Gorbsky Gary J.; Kallio Marko J. Dietary flavonoid fisetin induces a forced exit from mitosis by targeting the mitotic spindle checkpoint. Carcinogenesis (2009), 30(6), pp. 1032-1040.

Suh Y., Afaq F., Johnson J.J. and Mukhtar H. A plant flavonoid fisetin induces apoptosis in colon cancer cells by inhi-bition of COX2 and Wnt/EGFR/NF-kB-signaling pathways. Carcinogenesis (2009), 30(2), 300–307.

Xianghua Lu, Jae in Jung, Han Jin Cho, Do Young Lim, Hyun Sook Lee, Hyang Sook Chun,‡Dae Young Kwon, and Jung Han Yoon Park: Fisetin Inhibits the Activities of Cyclin-Dependent Kinases Leading to Cell Cycle Arrest in HT-29 Human Colon Cancer Cells. J. Nutr. (2005), 135, 2884–2890.

Wätjen W., Michels G., Bärbel S., Niering P., Chovolou Y., Kampkötter A., Quynh-Hoa Tran-Thi, Proksch P., and Kahl . Low Concentrations of Flavonoids Are Protective in Rat H4IIE Cells Whereas High Concentrations Cause DNA Damage and Apoptosis1,2. J. Nutr. (2005), 135: 525–531.

Viitteet

1. NF-κB: DNA:n transkriptiota kontrolloiva proteiinikompleksi
2. MAPK: mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi
3. MCF-7: rintasyöpäsolulinja
4. Interleukiinit: Lymfosyyttiryhmän solujen tuottamia valkuaisaineita, jotka kuuluvat ns. biologisiin vasteenmuuntajiin ja jotka säätelevät eri tavoin immuunijärjestelmän muiden solujen toimintaa. Interleukiineista on toivottu apua syövän hoitoon. Interleukiinit ovat proteiineja ja peptidejä, jotka auttavat valkosoluja (granulosyytit, monosyytit, lymfosyytit) kommunikoimaan.
5. IgE: immunoglobuliini E, vasta-aine
6. IL-4: interleukiini-4, sytokiini, vaikutus kohdistuu B-soluihin
7. IL-13: interleukiini-13, sytokiini, vaikutus kohdistuu T-auttajasoluihin (TH2), B-soluihin ja makrofageihin.
8. HeLa: kohdunkaulan syöpäsolukanta
9. Aurora-B: kinaasi proteiini, joka vaikuttaa solun jakautumisessa sukkularihmastoon
10. PC-3: ihmisen eturauhassyöpäsolukanta
11. MMP-2: matriisimetalloproteinaasiperheen (MMP) proteiini
12. MMP-9: matriisimetallopepditaasi 9, ihmisella MM)-geenin koodaama entsyymi
13. JNK1/2: c-Jun N-terminaaliset kinaasit 1 ja 2, kinaaseja
14. AKT: proteiiniperhe, sisältää proteiinikinaasit B (PKB)
15. Caspase 3: kaspaasi 8:n ja kaspaasi 9:n kanssa vuorovaikutuksssa oleva kaspaasiproteiini
16. p21: sykliiniriippuvainen kinaasi-inhibiittori 1A, proteiini, syn.: p21, Cip1, CDKN1A
17. p53: tuumoriproteiini p53, ihmisellä TP53-geenin koodaama transkriptiotekijä, ”syövänvartija proteiini”
18. SK-HEP-1: hepatosellulaarinen karsinooma solukanta
19. HT-29: humaani adenokarsinooma solulinja
20. CDK 2 ja 4: proteiinikinaasien ryhmään kuuluvia sykliiniriippuvia kinaaseja
21. SIRT1 ja SIRT2: sirtuiinit 1 ja 2, proteiineja